가자미 항균 펩타이드의 시너지 효과

Nov 25, 2023

npj 항균제 및 내성 1권, 기사 번호: 8(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

일부 항균 펩타이드(AMP)는 강력한 살균 활성을 가지며 기존 항생제에 대한 잠재적인 대안으로 간주되고 있습니다. 감염에 반응하여 이러한 AMP는 인지 가능한 항균 활성이 낮거나 전혀 없는 다른 펩타이드와 함께 동물에서 생성되는 경우가 많으며 그 역할은 불분명합니다. 여기에서 우리는 겨울 가자미(WF)의 6개 AMP가 다양한 박테리아 병원체에 대해 시너지 효과를 발휘하고 이것이 용량 의존적 살균 활동의 협력성과 치료를 가능하게 하는 효능을 어떻게 증가시키는지에 대한 기계적 통찰력을 제공한다는 것을 보여줍니다. 단 두 개의 WF AMP만 단독으로 사용할 때 강력한 항균 활성을 갖지만 활성이 낮거나 전혀 없는 펩타이드를 포함하는 일련의 양방향 조합이 강력한 항균 활성을 나타냄을 발견했습니다. 약하게 활성인 WF AMP는 보다 강력한 WF AMP의 막 상호작용을 조절하고 Acinetobacter baumannii 화상 상처 감염 모델에서 치료를 가능하게 합니다. 관찰된 시너지 효과와 새로운 행동은 관련 펩타이드 계열 생산의 진화적 이점을 설명할 수 있으며 임상 적용을 위한 AMP를 개발할 때 고려해야 할 매력적인 특성입니다.

1930년대 이후 항생제에 대한 내성이 출현하고 확산된 것과는 대조적으로, 항균 펩타이드(AMP)는 진화 역사 전반에 걸쳐 선천성 면역 체계의 효과적인 구성 요소로 남아 있습니다. 임상에서 사용되는 대부분의 항생제와 AMP 사이의 주요 차이점은 후자는 빠르게 살균되며 용량 의존적인 살균 활성은 매우 협력적이라는 점입니다1,2. 이러한 바람직한 약력학(PD) 특성은 더 작은 "돌연변이 선택 창"이 존재하도록 보장하여 시도된 치료 반응과 관련된 선택 압력을 최소화해야 합니다. AMP에 대한 저항성이 일반적으로 최소 이하 억제 농도(MIC) 조건을 사용하여 박테리아에서 실험적으로 진화하면 감도가 감소할 수 있으며 외인성 AMP와 인간 방어 펩타이드 사이에 교차 저항이 발생할 위험도 있습니다3. 그러나 그러한 적응은 상대적으로 완만하며 진화적 제약에 의해 제한될 수 있습니다4,5. 따라서 강화된 PD 특성이 실제로 AMP 출현에 대한 저항성 위험을 완화한다면 초-MIC 농도에서의 신속한 생산 및/또는 전달은 그 유용성이 지속되도록 보장할 것입니다.

저항률을 줄이기 위해 병원에서 병용 요법을 사용하는 것과 유사하게6, 서로 다른 AMP의 조합은 시험관 내에서 PD 특성이 향상된 것으로 밝혀졌습니다2. 그러나 선택된 AMP는 서로 다른 유기체에서 왔으며 Rana temporaria의 템포린 L 및 템포린 B에 대한 자체 연구에도 불구하고 동일한 유기체의 AMP가 결합하여 항균 효능과 협동성을 향상시킬 수 있는 정도는 아직 명확하지 않습니다. 살균작용7.

Pleuronectes americanus인 Winter Flounder(WF)는 AMP pleurocidin을 생성합니다8. 이 AMP pleurocidin8의 강력하고 광범위한 항균 활성은 박테리아 원형질막9,10을 손상시킬 뿐만 아니라 이를 통과하여 세포내 표적에 접근하는 이중 능력에 기인할 수 있습니다11,12 ,13. 살균 작용에 대한 두 가지 효과의 기여 균형은 박테리아 종에 따라 다를 수 있으며 영양 환경 및 그에 따른 박테리아 대사에 의해 영향을 받을 수 있습니다14. 막 파괴 활성이 강화된 플루로시딘 유사체는 보다 강력할 수 있으며 박테리아 폐 감염의 정확한 모델에서 전신적으로 전달되는 경우에도 효과적인 치료법이 될 만큼 충분히 강력합니다14. Wellcome Trust15가 의뢰한 파이프라인 포트폴리오 검토에서는 AMP를 포함하는 접근 방식에 대한 "전신 치료에 관한 획기적인 통찰력을 모니터링하는 동시에 자금 지원에 대한 강력한 지원을 권장"하므로 플루로시딘 및 그 유사체의 추가 개발 가능성이 분명합니다.